Tafasitamab (MOR208)

Tafasitamab (MOR208) ist ein humanisierter, monoklonaler Anti-CD19-Antikörper in klinischer Entwicklung zur Behandlung von B-Zell-Erkrankungen.

Tafasitamab (MOR208, ehemals Xmab®5574) ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper, der gegen das Zielmolekül CD19 gerichtet ist. Das Oberflächenantigen CD19 wird auf der Oberfläche von B-Zellen breit exprimiert und gilt daher als potentieller Angriffspunkt bei entsprechenden B-Zell-Erkrankungen. Dazu zählen Non-Hodgkin Lymphome (NHL), darunter das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), indolente Lymphome wie das follikuläre Lymphom (FL) und das Marginalzonen-Lymphom (MZL) sowie die chronische lymphatische Leukämie (CLL). Der Entwicklungsschwerpunkt von Tafasitamab (MOR208) liegt auf der Behandlung von Patienten mit DLBCL. Im Januar 2020 schlossen MorphoSys und Incyte eine Kollaborations- und Lizenzvereinbarung für die weitere Entwicklung und weltweite Vermarktung von Tafasitamab. Nach der beschleunigten Zulassung durch die US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) im Juli 2020 wird Tafasitamab in den Vereinigten Staaten von MorphoSys und Incyte gemeinsam vermarktet. Außerhalb der Vereinigten Staaten hält Incyte die exklusiven Vermarktungsrechte. Im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens wurde Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid in den USA zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht anderweitig spezifiziertem rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, einschließlich durch niedriggradiges Lymphom bedingtem DLBCL, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen, zugelassen. Im August 2021 erteilten die kanadische Gesundheitsbehörde Health Canada und die Europäische Kommission eine bedingte Marktzulassung für Minjuvi® (Tafasitamab) in Kombination mit Lenalidomid für dieselbe Indikation (für weitere Details siehe „Regulatorische Highlights“). Für diese Patientengruppe besteht ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf. 

 

Möglicher Wirkmechanismus 

Tafasitamab (MOR208) ist ein gegen das CD19-Antigen gerichteter, Fc-modifizierter therapeutischer Antikörper. Er befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung für die Behandlung von Patienten mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen.

Tafasitamab (MOR208) bindet an CD19. Dieses Antigen wird bei zahlreichen bösartigen B-Zell-Erkrankungen wie dem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und dem kleinzelligen B-Zell-Lymphom (SLL) breit und homogen exprimiert. CD19 verstärkt die Signalgebung des B-Zell-Rezeptors (BCR), der einen wichtigen Einfluss auf das Überleben der B-Zellen hat. Daher wird CD19 als potenzielles therapeutisches Zielmolekül für neue Medikamente zur Behandlung von B-Zell-basierten Lymphomen und Leukämien angesehen

 

 

CD19-Expression auf B-Zellen

CD19 wird sehr breit und früh auf B-Zellen exprimiert. Damit bietet es einen potentiellen Angriffspunkt zur Behandlung von malignen B-Zell-Erkrankungen.

 

Der therapeutische Bereich: B-Zell-Erkrankungen

Tafasitamab (MOR208) befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung für verschiedene bösartige B-Zell-Erkrankungen. Der Schwerpunkt der Entwicklung liegt auf Patientengruppen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf. 
Diese Krankheiten entstehen aus B-Lymphozyten (oder B-Zellen), die normalerweise Teil des körpereigenen Immunsystems sind und in einem gesunden Organismus eine wichtige Rolle spielen, indem sie Antikörper gegen Eindringlinge wie Viren und Bakterien produzieren. Wenn B-Zellen bösartig werden, verdrängen sie die gesunden und funktionsfähigen weißen Blutkörperchen, was zu einer Beeinträchtigung und massiven Schwächung des Immunsystems führt.
MorphoSys untersucht Tafasitamab (MOR208) derzeit in vier Indikationen bösartiger B-Zell-Erkrankungen:

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL): DLBCL ist weltweit die häufigste Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) bei Erwachsenen und macht etwa 40 % aller Fälle aus. Obwohl diese Krankheit überwiegend bei älteren Menschen vorkommt, kann sie in jedem Alter auftreten. Es handelt sich um eine sehr aggressive Krankheit, die die B-Zellen des Immunsystems befällt. 30%-40% aller Patienten sprechen nicht auf die Ersttherapie an oder erleiden danach einen Rückfall. Es besteht ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf an neuen Behandlungsmethoden für diese Patienten, da die derzeitigen Therapieoptionen begrenzt sind und Überlebensaussicht für diese Patienten gering ist. Vor allem Patienten, bei denen die Erstlinien-Behandlung nicht angeschlagen hat und für die eine Hochdosis-Chemotherapie (HDC) und eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) nicht in Betracht kommen, benötigen zusätzliche Therapieoptionen.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL): CLL ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen. Bei der CLL werden B-Zellen bösartig und vermehren sich unkontrolliert im Blut. Diese Leukämiezellen verdrängen funktionsfähige B-Lymphozyten und andere Blutzellen, was zu einer Schwächung des Immunsystems und einer deutlich höheren Infektionsanfälligkeit führt. Heute wird die Krankheit zunehmend mit einer neuen Klasse von Arzneimitteln, Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren und BCL-2-Inhibitoren, behandelt. Für Patienten, die auf diese Behandlung nicht oder nicht mehr ansprechen, sind die Behandlungsmöglichkeiten jedoch sehr begrenzt. Dies führt zu einem hohen ungedeckten medizinischen Bedarf für die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen für diese Patientengruppe nach dem Absetzen einer vorhergehenden BTK-Inhibitor- bzw. BCL-2-Inhibitor-Therapie.

Follikuläres Lymphom (FL) und Marginalzonen-Lymphom (MZL): FL und MZL sind die häufigsten indolenten Untergruppen des NHL und machen etwa 20 % bis 25 % bzw. 7 % aller NHL-Fälle bei Erwachsenen aus (Swerdlow et al. 2016). Beide Untergruppen gelten als unheilbar und haben einen variablen klinischen Verlauf, wobei die Behandlungsoptionen von aktiver Überwachung asymptomatischer Patienten bis hin zu Chemoimmuntherapie, Immuntherapie oder Behandlung mit zielgerichteten Wirkstoffen bei symptomatischer Erkrankung reichen. Patienten sprechen in der Regel auf die Erstlinientherapie an, erleiden aber im Laufe der Zeit einen Rückfall. Für Patienten mit rezidivierten und refraktären (R/R) indolenten NHLs wie FL oder MZL gibt es keine Standardbehandlung und obwohl es sich bei FL und MZL um unterschiedliche Patientengruppen handelt, werden diese Patienten ähnlich behandelt, (Dreyling et al. 2016, Zucca et al. 2020). Jedoch besteht trotz verbesserter Behandlungsmöglichkeiten für R/R FL und MZL weiterhin ein hoher medizinischer Bedarf an zusätzlichen Behandlungsoptionen mit besseren Ergebnissen und besserem Sicherheitsprofil.

 

Tafasitamab Investigator-Initiated Trial (IIT) Anfragen

Vielen Dank für Ihr Interesse an der Durchführung einer IIT für Tafasitamab. MorphoSys hat eine Partnerschaft mit Incyte für die Entwicklung von Tafasitamab geschlossen. Incyte führt den IIT-Einreichungsprozess für Tafasitamab durch. iir.incyte.com

L-MIND STUDIE

L-MIND (Lenalidomid - MOR208 in DLBCL) ist eine einarmige, offene, multizentrische Phase 2-Studie mit Tafasitamab (MOR208) in Kombination mit Lenalidomid, in die ca. 80 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL nach mindestens einer, aber nicht mehr als drei vorangegangenen Therapielinien, einschließlich einer gegen CD20 gerichteten Therapie (z. B. Rituximab) eingeschlossen wurden. Die Patienten durften nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation in Betracht kommen. Der primäre Endpunkt der Studie ist die objektive Ansprechrate (ORR). Zu den sekundären Endpunkten gehören die Dauer des Ansprechens (DoR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) sowie eine Bewertung der Sicherheit der Arzneimittelkombination und der pharmakokinetischen Parameter von Tafasitamab (MOR208). Die Daten aus der Primäranalyse von L-MIND wurden im Juni 2019 vorgestellt. Aktualisierte Daten mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 35 Monaten wurden im Juli 2021 veröffentlicht und bestätigten die Ergebnisse der Primäranalyse (Duell et al. 2021).

REAL-MIND-STUDIE

Bei der REAL-MIND-Studie handelt es sich um eine multizentrische Beobachtungsstudie in den USA, in der Daten zu Behandlungen und Ergebnissen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (R/R DLBCL) gesammelt werden, die eine Zweit- oder Drittlinientherapie beginnen und keine autologe Stammzelltransplantation erhalten. Primäres Ziel der Studie ist die Beschreibung von Behandlungsmustern in den USA bei Patienten mit R/R DLBCL, die eine Zweit- oder Drittlinientherapie ohne HD-ASCT beginnen. Zu den sekundären Zielen gehören die von den Ärzten berichteten Therapieergebnisse (Wirksamkeit und Sicherheit), sowie die von den Patienten berichteten Angaben zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und die Inanspruchnahme der Ressourcen des Gesundheitssystems im Zusammenhang mit der Behandlung. Für die primären und sekundären Ziele sind Subgruppenanalysen bzgl. ethnischer Herkunft geplant.

B-MIND STUDIE

Die 2016 gestartete randomisierte, doppelarmige, offene, multizentrische Phase 2/3-B-MIND-Studie (Bendamustin - MOR208 in DLBCL) schließt Patienten in bis zu 180 Zentren in Europa, Asien-Pazifik (APAC) und den USA ein. In die Studie werden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL aufgenommen, die zuvor mit mindestens einer und höchstens drei vorherigen Therapielinien behandelt wurden, einschließlich einer gegen CD20 gerichteten Therapie (z. B. Rituximab). Patienten dürfen nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation in Betracht kommen.

Im Sicherheitsteil der Phase 2-Studie wurde die Sicherheit und Verträglichkeit von Tafasitamab (MOR208) mit Bendamustin gegenüber der Rituximab-Bendamustin-Kombination untersucht. Der Sicherheitsteil wurde Mitte 2017 abgeschlossen und in den zulassungsrelevanten Phase 3-Teil der Studie überführt. Der primäre Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehören die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DoR), das Gesamtüberleben (OS), die Krankheitskontrollrate (DCR), die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (TTP) sowie eine Bewertung der Lebensqualität der Patienten (QoL). Nach Rücksprache mit der FDA hat MorphoSys im ersten Quartal 2019 eine Anpassung der B-MIND-Studie vorgenommen und das ursprüngliche Studienprotokoll um einen Biomarker-basierten ko-primären Endpunkt erweitert. Im November 2019 bestand die B-MIND-Studie eine Futility-Analyse. Basierend auf der Empfehlung eines unabhängigen Prüfgremiums wurde die Anzahl der Patienten in der Studie auf 450 erhöht.

FIRST-MIND-Studie

First-MIND ist eine offene, randomisierte Phase 1b-Studie zur Bewertung von Sicherheit und vorläufiger Wirksamkeit von Tafasitamab in Kombination mit R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder von Tafasitamab plus Lenalidomid in Kombination mit R-CHOP bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL). Die in jedem Studienarm aufgenommenen Patienten erhielten sechs Behandlungszyklen. Der primäre Endpunkt ist das Auftreten und der Schweregrad von behandlungsbedingten unerwünschten Nebenwirkungen (AEs); wichtige sekundäre Endpunkte sind die objektive Ansprechrate (ORR) und die PET-negative vollständige Ansprechrate (CR) am Ende der Behandlung. Vorläufige Daten aus der First-MIND-Studie, die auf wissenschaftlichen Kongressen in den Jahren 2020 und 2021 vorgestellt wurden, zeigen, dass Tafasitamab plus Lenalidomid in Kombination mit R-CHOP keine unerwartete Toxizität aufwies und dass die Zugabe von Tafasitamab plus Lenalidomid zu R-CHOP die Dosierung von R-CHOP nicht beeinträchtigte. 

frontMIND-Studie

frontMIND ist eine multizentrische, randomisierte, doppelt verblindete, Placebo-kontrollierte Phase 3-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit des humanisierten monoklonalen Anti-CD19-Antikörpers Tafasitamab plus Lenalidomid zusätzlich zu R-CHOP gegenüber R-CHOP bei zuvor unbehandelten Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL in mittleren und Hochrisikogruppen vergleicht. Primärer Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS), das vom Prüfarzt anhand der Lugano-Kriterien zum Ansprechen maligner Lymphome bewertet wird. Zu den sekundären Endpunkten gehören das ereignisfreie Überleben (EFS), das Gesamtüberleben (OS) und die metabolische vollständige Ansprechrate (CR) sowie die Gesamtansprechrate (ORR).

COSMOS Studie

Die COSMOS-Studie (CLL patients assessed for ORR & Safety in MOR208 Study) ist eine einarmige, offene, multizentrische Phase 2-Kombinationsstudie von Tafasitamab (MOR208) entweder mit Idelalisib oder Venetoclax bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinzelligen B-Zell-Lymphom (SLL). Die in die Studie aufgenommenen Patienten müssen in einer zuvor vorangegangenen Therapie, die einen Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren wie z.B. Ibrutinib enthielt, refraktär gewesen sein bzw. einen Rückfall erlitten oder Unverträglichkeit gezeigt haben. Die Studie untersucht insbesondere die Sicherheit der Wirkstoffkombination. Im Jahr 2019 präsentierte MorphoSys Daten der Primäranalyse der COSMOS-Studie auf der ASH-Konferenz.

InMIND-Studie

Die doppelt verblindete, Placebo-kontrollierte, randomisierte Phase 3-InMIND-Studie untersucht, ob der Zusatz von Tafasitamab und  Lenalidomid zu Rituximab bei Patienten mit R/R follikulärem Lymphom (FL) Grad 1 bis 3a oder R/R Marginalzonen-Lymphom (MZL) einen besseren klinischen Nutzen bietet als der Zusatz von Lenalidomid zu Rituximab allein. Primärer Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit FL. Zu den sekundären Endpunkten gehören das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit FL und MZL, das vollständige Ansprechen (CR), das Gesamtansprechen (ORR), die Dauer des Ansprechens (DoR) und die Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung. Die InMIND-Studie wird von Incyte gesponsert.

topMIND-STUDIE

Die einarmige, offene, multizentrische Phase 1b/2a-topMIND-Studie ist eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) und Wirksamkeit von Tafasitamab und Parsaclisib bei Patienten mit verschiedenen rezidivierten/refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen (R/R NHL) oder chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Primäre Ziele der Studie sind die Sicherheit, Verträglichkeit und dosisbegrenzende Toxizität der Kombination von Tafasitamab und Parsaclisib sowie deren Wirksamkeit. Sekundäre Ziele sind die PK von Tafasitamab und seine Immunogenität bei Verabreichung in Kombination mit Parsaclisib. Die topMIND-Studie wird von Incyte gesponsert.

MINDway-STUDIE

Die offene, multizentrische Phase 1b-MINDway-Studie mit Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid (LEN) untersucht die Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) eines modifizierten Tafasitamab-Dosierungsschemas bei erwachsenen Patienten mit R/R DLBCL.

 

Regulatorische Highlights

Am 24. August 2021 erteilte Health Canada Incyte, dem Entwicklungs- und Vermarktungspartner von MorphoSys für Tafasitamab, eine „Notice of Compliance“ mit Auflagen für Minjuvi® (Tafasitamab), einen humanisierten Fc-modifizierten zytolytischen monoklonalen gegen CD19 gerichteten Antikörper, in Kombination mit Lenalidomid für die Behandlung erwachsener Patienten mit nicht anderweitig spezifiziertem rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (R/R DLBCL), einschließlich durch niedriggradiges Lymphom bedingtem DLBCL, und die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen. Nur wenige Tage später, am 26. August, erteilte auch die Europäische Kommission (EK) eine bedingte Zulassung für Minjuvi® (Tafasitamab) in Kombination mit Lenalidomid gefolgt von einer Monotherapie mit Minjuvi, für die Behandlung erwachsener Patienten mit R/R DLBCL, die nicht für eine ASCT in Frage kommen. Mit dieser Entscheidung folgt die Kommission dem positiven Votum des Ausschusses für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), der im Juni 2021 die bedingte Zulassung von Minjuvi empfohlen hatte. 

Am 31. Juli 2020 erhielt Monjuvi® (Tafasitamab-cxix) in Kombination mit Lenalidomid von der US-amerikanischen Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung erwachsener Patienten mit nicht anderweitig spezifiziertem R/R DLBCL, einschließlich durch niedriggradiges Lymphom bedingtem DLBCL, die nicht für eine ASCT in Frage kommen. Die weitere Zulassung für diese Indikation hängt von der Überprüfung und Bestätigung des klinischen Nutzens in einer oder mehreren konfirmatorischen Studie(n) ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Neutropenie, Müdigkeit, Anämie, Durchfall, Thrombozytämie, Husten, Pyrexie, periphere Ödeme, Atemwegsinfektionen und verminderter Appetit.

Im Januar 2020 unterzeichneten die MorphoSys AG und die Incyte Corporation eine Kooperations- und Lizenzvereinbarung für die weltweite Entwicklung und Vermarktung von Tafasitamab (MOR208). Im Rahmen der Vereinbarung werden MorphoSys und Incyte Tafasitamab (MOR208) in den Vereinigten Staaten gemeinsam vermarkten, während Incyte die exklusiven Vermarktungsrechte außerhalb der Vereinigten Staaten hat. Am 3. März 2020 erhielt die Vereinbarung die kartellrechtliche Freigabe und trat damit in Kraft.

Auf Basis von Zwischenergebnissen der laufenden L-MIND-Studie erteilte die FDA im Oktober 2017 den Status Therapiedurchbruch (Breakthrough-Therapy Designation) für Tafasitamab (MOR208) in Kombination mit Lenalidomid zur Behandlung von Patienten mit R/R DLBCL, die für eine Hochdosis-Chemotherapie und ASCT nicht in Frage kommen.

Im Jahr 2014 gewährte die FDA den Fast-Track-Status für Tafasitamab (MOR208) für die Behandlung von R/R DLBCL. Im gleichen Jahr gewährten die FDA und die Europäische Kommission Tafasitamab (MOR208) den Orphan-Drug-Status bzw. den Orphan-Medicinal-Product-Status für die Indikationen DLBCL und CLL/SLL.

Im Juni 2010 unterzeichneten die MorphoSys AG und Xencor, Inc. eine exklusive weltweite Lizenzvereinbarung für den Antikörper. Im Rahmen der Vereinbarung erhielt MorphoSys eine weltweite Exklusivlizenz für Xmab®5574, der später in MOR208 umbenannt wurde. Im ersten Quartal 2019 wurde MOR208 der internationaler Freiname (International Nonproprietary Name, INN) Tafasitamab zugewiesen

 

Kommerzielle Aktivitäten

MorphoSys vermarktet Tafasitamab (MOR208) in den Vereinigten Staaten gemeinsam mit Incyte im Rahmen Kooperations- und Lizenzvereinbarung. MorphoSys wird die Vermarktungsstrategie in den USA bestimmen. Zur Vorbereitung gründete MorphoSys im Juli 2018 die Tochtergesellschaft MorphoSys US Inc. mit Sitz in Boston und hat im Anschluss die erforderlichen kommerziellen Kapazitäten in den USA erfolgreich aufgebaut. Außerhalb der Vereinigten Staaten hat Incyte die exklusiven Vermarktungsrechte.

Im November 2020 gaben MorphoSys und Incyte eine klinische Kooperationsvereinbarung mit Xencor bekannt, um die Kombination von Tafasitamab, Lenalidomid und Plamotamab – einem tumorgerichteten bispezifischem Antikörper von Xencor, der sowohl eine CD20*-Bindungsdomäne als auch eine zytotoxische T-Zell-Bindungsdomäne (CD3*) besitzt – bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), Erstlinien-DLBCL und rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) zu untersuchen