MOR208

MOR208 ist ein humanisierter, monoklonaler Anti-CD19-Antikörper in klinischer Entwicklung zur Behandlung von Blutkrebs-(B-Zell-)Erkrankungen.

MOR208 (vormals Xmab®5574) ist ein in klinischer Entwicklung befindlicher Antikörper, der gegen das Zielmolekül CD19 gerichtet ist. Das Oberflächenantigen CD19 wird auf der Oberfläche von B-Zellen breit exprimiert und dient als Angriffspunkt bei entsprechenden Blutkrebserkrankungen. Dazu zählen die Non-Hodgkin Lymphome (NHL), darunter das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), sowie die chronische lymphatische Leukämie (CLL). Der Entwicklungsschwerpunkt von MOR208 liegt auf der Behandlung von Patienten mit wiederkehrendem oder therapieresistentem DLBCL (R/R DLBCL), die für eine Hochdosis-Chemotherapie (HDC) und autologe Stammzelltransplantation (ASCT) nicht in Betracht kommen. Für diese Patientengruppe besteht ein besonders hoher ungedeckter medizinischer Bedarf. Auf Basis der von der FDA verliehenen Breakthrough Therapy Designation für MOR208, beabsichtigt MorphoSys, MOR208 als neue Behandlungsoption für diese Patienten zu entwickeln.

 

Wirkmechanismus

MOR208 ist ein gegen das CD19-Antigen gerichteter therapeutischer Antikörper mit modifiziertem Fc-Teil. Er wird derzeit in klinischen Studien bei der Behandlung von Patienten mit Blutkrebs erprobt.
MOR208 bindet an CD19. Dieses Antigen wird breit und homogen bei zahlreichen B-Zell-basierten Blutkrebserkrankungen auf der Oberfläche der Tumorzellen abgebildet. Unter den betroffenen Indikationen sind das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), die chronische lymphatische Leukämie (CLL) und das kleinzellige B-Zell-Lymphom (SLL). MOR208 kann durch die Bindung an CD19 möglicherweise den direkten Zelltod auslösen. CD19 ist zudem als B-Zell-Rezeptor für das Zellsignalling und Überleben verantwortlich. Daher wird CD19 als potenzielles therapeutisches Zielmolekül für neue Medikamente zur Behandlung von B-Zell-basierten Lymphomen und Leukämien angesehen.
Die konstante Fc-Region des Antikörpers wurde modifiziert – mit dem Ziel, die Antwort des körpereigenen Immunsystems gegen Krebszellen zu verstärken. Diese Fc-Optimierung von MOR208 kann zu einer erheblichen Verstärkung der antikörperabhängigen, zellvermittelten Immunantwort (ADCC) bzw. Phagozytose (ADCP) führen.
 

CD19-Expression auf B-Zellen

CD19 wird sehr breit und früh auf B-Zellen exprimiert. Damit bietet es einen guten Angriffspunkt zur Behandlung von malignen B-Zell-Erkrankungen.

 

MAKROPHAGE NATÜRLICHE KILLERZELLE VERSTÄRKTER FC-TEIL MOR208 CD19 TUMORZELLE ADCP ADCC DIREKTE ZYTOTOXISCHE WIRKUNG

Der therapeutische Bereich –bösartige B-Zell-Erkrankungen

MOR208 befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung in B-Zell-basierten Blutkrebsindikationen. Der Schwerpunkt der Entwicklung liegt auf Patientengruppen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf. Diese Krankheiten befallen B-Lymphozyten (B-Zellen) des körpereigenen Immunsystems, des Lymphsystems. In einem gesunden Organismus produzieren B-Zellen körpereigene Antikörper, die gegen Fremdstoffe und Eindringlinge wie Viren und Bakterien wirken. Als Folge des Tumorbefalls der B-Zellen, der sich beispielsweise in Gewebe-Neoplasmen wie übermäßig vergrößerten Lymphknoten äußern kann, werden die gesunden und funktionierenden weißen Blutkörperchen verdrängt und/oder funktionieren nicht mehr. Die körpereigene Immunabwehr wird massiv geschwächt.
MorphoSys entwickelt MOR208 derzeit in zwei Indikationen bösartiger B-Zell-Erkrankungen.
Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist die häufigste Form von Non-Hodgkin Lymphomen (NHL) bei Erwachsenen und umfasst in etwa 40 % aller Fälle dieser Erkrankungen. Obwohl diese Krankheit überwiegend bei älteren Menschen vorkommt, kann sie Menschen jeden Alters treffen. Es ist eine sehr aggressive Krankheit, die die B-Zellen des Immunsystems beeinflusst. Rund 30%-40% aller Patienten sprechen auf die initiale Therapie nicht an (refraktär) oder erleiden nach der Behandlung ein Wiederauftreten der Erkrankung (Rezidiv). Es gibt einen hohen medizinischen Bedarf für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für diese Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung (R/R DLBCL). Denn die derzeitigen Therapien sind begrenzt und die Überlebensaussicht der Patienten gering. Vor allem Patienten, bei denen die Erstlinien-Behandlung fehlgeschlagen hat und die für eine weiterführende Hochdosis-Chemotherapie (HDC) und eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) nicht in Betracht kommen, benötigen zusätzliche Therapieoptionen.
Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen. Bei der CLL werden B-Zellen bösartig und vermehren sich unkontrolliert im Blut. Diese Leukämiezellen verdrängen funktionierende B-Lymphozyten und andere Blutzellen, was zu einer Schwächung des Immunsystems und einer deutlich höheren Infektionsanfälligkeit führt. Heute wird die Krankheit zunehmend mit einer neuen Klasse von Arzneimitteln, sogenannten BTK-Inhibitoren, behandelt. Für diejenigen Patienten, die auf diese Behandlung nicht oder nicht mehr ansprechen, sind die Behandlungsmöglichkeiten jedoch sehr begrenzt. Dies führt zu einem hohen medizinischen Bedarf für die Entwicklung neuer möglicher Behandlungen für diese Patientengruppe nach dem Absetzen einer vorhergehenden BTK-Inhibitor-Therapie.
 

Klinische Studien

MorphoSys entwickelt MOR208 für die Behandlung von Patienten mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen in den zwei Blutkrebsindikationen R/R DLBCL und CLL/SLL. Derzeit laufen drei klinische Studien, in denen MOR208 in Kombination mit verschiedenen Krebsmedikamenten untersucht wird.

L-MIND Studie

L-MIND (Lenalidomid - MOR208 in DLBCL) ist eine einarmige, unverblindete und in mehreren Studienzentren durchgeführte klinische Studie. Darin wird MOR208 in Kombination mit dem Krebsmedikament Lenalidomid bei rund 80 Patienten erprobt, die beim Eintritt in die Studie mit rezidivierendem bzw. refraktärem DLBCL diagnostiziert worden sind. Zudem müssen die Patienten mindestens eine bzw. maximal drei Vorbehandlungen erhalten haben, darunter eine gegen das Zielmolekül CD20 gerichtete Therapie, beispielsweise Rituximab. Des Weiteren dürfen die eingeschlossenen Patienten nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie (HDC) und eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Betracht kommen. Das primäre Ziel der Studie ist die Ermittlung der Gesamtansprechrate (ORR). Die sekundären Studienziele umfassen die Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR), das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS), sowie eine Bewertung der Sicherheit der Arzneimittelkombination und die pharmakokinetischen Parameter von MOR208. Ende November 2017 wurde die Aufnahme von 81 Patienten erfolgreich abgeschlossen, die Nachbeobachtung und Analyse der Patienten dauern nun noch an.

B-MIND STUDIE

Die randomisierte, zweiarmige, unverblindete Phase 2/3-B-MIND-Studie (Bendamustin - MOR208 in DLBCL) soll ungefähr 330 Patienten in circa 180 Studienzentren in Europa, in der Region Asien/Pazifik (APAC) und den USA einschließen. In die Studie eingeschlossen werden Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem DLBCL, die mindestens eine bzw. maximal drei Vorbehandlungen erhalten haben, darunter eine gegen das Zielmolekül CD20 gerichtete Therapie, beispielsweise mit Rituximab. Des Weiteren dürfen die eingeschlossenen Patienten nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie und eine autologe Stammzelltransplantation infrage kommen.
Im Sicherheitsteil der Phase 2-Studie wurde die Sicherheit und Verträglichkeit von MOR208 mit Bendamustin gegenüber der Rituximab-Bendamustin-Kombination untersucht. Der Sicherheitsteil wurde Mitte 2017 erfolgreich abgeschlossen und in den zulassungsrelevanten Phase 3-Teil der Studie überführt. Das primäre Studienziel ist die Untersuchung des progressionsfreien Überlebens (PFS). Die sekundären Endpunkte umfassen die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), die Dauer des Ansprechens (DoR), das Gesamtüberleben (OS), die Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR), die Zeit bis Progression (time-to-progression, TTP) sowie eine Bewertung der Lebensqualität der Patienten (quality of life, QoL).

COSMOS Studie

Die COSMOS-Studie (CLL patients assessed for ORR & Safety in MOR208 Study) ist eine einarmige, unverblindete und multizentrische Kombinationsstudie mit MOR208 in Kombination entweder mit dem Krebsmedikament Idelalisib oder mit Venetoclax bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinzelligem B-Zell-Lymphom (SLL). Die in die Studie aufgenommenen Patienten müssen auf eine vorangegangene Therapie, die einen BTK-Hemmstoff wie z.B. Ibrutinib enthielt, refraktär gewesen sein bzw. einen Rückfall oder Unverträglichkeit gezeigt haben. Die Studie untersucht insbesondere die Sicherheit der Wirkstoffkombination.
 

Regulatorische Ereignisse

Im Oktober 2017 hat die FDA aufgrund preliminärer Daten der L-MIND Studie den Status Therapiedurchbruch für MOR208 in Kombination mit Lenalidomid zur Behandlung von Patienten mit R/R DLBCL verliehen, die nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie und autologe Stammzeltransplantation infrage kommen.

MOR208 wurde 2014 der Orphan Drug Status in DLBCL (USA und Europa) und CLL (USA und Europa) zugesprochen. Darüber hinaus hat die Gesundheitsbehörde FDA dem Programm zur Behandlung von DLBCL ebenfalls 2014 den Fast Track Status erteilt.

Durch eine Lizenzvereinbarung mit der US-amerikanischen Xencor, Inc. aus dem Jahr 2010 hält MorphoSys die weltweit exklusive Vermarktungsrechte an Xmab®5574, der in der Folgezeit in MOR208 umbenannt wurde.
Nun setzten wir alles daran, MOR208 so schnell wie möglich auf den Markt zu bringen.

 

Kommerzielle Aktivitäten

Für den Fall, dass MOR208 die behördliche Zulassung erhält, beabsichtigt MorphoSys, eine eigene Vermarktungsstrategie für MOR208 zu verfolgen. MorphoSys beabsichtigt daher, 2018 mit dem Aufbau kommerzieller Kapazitäten zu beginnen.