Felzartamab (MOR202)

Felzartamab (MOR202) ist ein gegen CD38 gerichteter humaner therapeutischer monoklonaler Antikörper, der auf der HuCAL-Antikörperbibliothek von MorphoSys basiert. Felzartamab befindet sich derzeit in klinischen Studien bei Patienten mit anti-PLA2R Antikörper positiver Membranöser Nephropathie, einer Autoimmunerkrankung der Nieren, und bei Patienten mit Multiplem Myelom. In der Zukunft könnte Felzartamab möglicherweise als Therapie gegen weitere Autoimmunkrankheiten untersucht werden. Ende 2017 unterzeichneten MorphoSys und I-Mab Biopharma eine exklusive regionale Lizenzvereinbarung zur Entwicklung und Vermarktung von Felzartamab in der Region Greater China. 

Therapiegebiete und möglicher Wirkmechanismus 
 

Anti-PLA2R Antikörper positive Membranöse Nephropathie 

Anti-PLA2R Antikörper positive Membranöse Nephropathie ist eine Immunerkrankung, die durch Autoantikörper gegen Nierenzellen verursacht wird. Die Membranöse Nephropathie ist bei Erwachsenen die Hauptursache des Nephrotischen Syndroms. Etwa 80% aller Fälle der Membranösen Nephropathie (MN) zählen zur sogenannten primären autoimmunreaktiven Form, während in 20% der Fälle die Erkrankung sekundär als Folgeerscheinung anderer Krankheiten oder Erreger auftritt. Der natürliche Verlauf der MN variiert und ist nicht vorhersehbar: 50% der Patienten, bei denen eine primäre MN diagnostiziert wurde, leiden an einem Nephrotischen Syndrom und in 30% aller Patienten führt die Krankheit innerhalb von 10 Jahren zu vollständigem Nierenversagen (Keri, 2019). Darüber hinaus haben MN Patienten mit Nephrotischem Syndrom ein erhöhtes Risiko für thromboembolische und kardiovaskuläre Begleiterscheinungen.  

PLA2R ist ein membranständiges Glykoprotein, das in Epithelzellen menschlicher Glomeruli exprimiert wird. Unter autoimmun-pathologischen Bedingungen reagiert das Immunsystem von MN-Patienten gegen PLA2R, indem es spezifische Autoantikörper produziert. Die Bindung solcher Autoantikörper an PLA2R induziert entzündliche Prozesse, die zu einer Verdickung der glomerulären Membran und schließlich zum Nephrotischen Syndrom führen können (siehe Abbildung).
Derzeit gibt es keine zugelassene Standardtherapie für Autoantikörper positive MN. Das derzeitige Behandlungsschema umfasst im Wesentlichen den Off-Label-Einsatz verschiedener nicht-immunsuppressiver Medikamente (z.B. ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker, Statine und Diuretika), konventioneller immunsuppressiver Medikamente (z.B. Cyclophosphamid in Kombination mit Steroiden, Calcineurin-Hemmer, Mycophenolat-Mofetil) und gezielter immunsuppressiver Medikamente (v.a. Anti-CD20-Antikörper) (Couser WG, 2017; Bomback AS, 2018).

Möglicher Wirkmechanismus von Felzartamab bei anti-PLA2R Antikörper positiver MN

Felzartamab bindet spezifisch an das Zelloberflächen-Antigen CD38, ein Molekül, das auf antikörperproduzierenden B-Zellen wie Plasmazellen und Plasmablasten stark exprimiert wird. Die Bindung von Felzartamab induziert die Zerstörung solcher Zellen über antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose (ADCP). Da die Zerstörung der antikörperproduzierenden Zellen zu einer Senkung der Antikörpertiter führen sollte, könnte die Behandlung mit Felzartamab bei Autoimmunerkrankungen mit einem kausalen Zusammenhang zwischen Autoantikörpern und der Erkrankung möglicherweise einen Nutzen bieten.

Bei MN wurde eine enge Korrelation zwischen dem klinischen Verlauf der Erkrankung und PLA2R Autoantikörpertitern beschrieben. Hohe Titer und anhaltende oder rezidivierende Positivität für anti-PLA2R-Antikörpertiter während einer Therapie erweisen sich als Anzeichen für das Fortschreiten der Erkrankung (Bomback AS, 2018). Umgekehrt geht einer Verringerung der Proteinurie und ein Anstieg des Serumalbumins meist eine Reduktion des Anti-PLA2R-Autoantikörperspiegels im Serum voraus (Beck LH, 2011; Ruggenenti P, 2015).

Die Mehrzahl der Patienten mit hohen Autoantikörpertitern wird inadäquat mit Anti-CD20-Antikörpern behandelt (Ruggenenti P, 2015; Fervenza FC, 2019), da die Hauptquelle für diese Autoantikörper höchstwahrscheinlich CD20-negative (aber CD38-positive) Plasmazellen sind. Plasmazellen werden als die B-Zell-Subpopulation mit dem quantitativ höchsten Grad der Antikörperbildung beschrieben (Bayles I und Milcarek C, 2014; Jackson DA und Elsawa SF, 2015).

In diesem Zusammenhang könnte eine durch Felzartamab-induzierte Reduktion von Plasmazellen möglicherweise eine neue Therapieoption darstellen, bei der Patienten eine erhebliche Toxizität durch konventionelle Immunsuppressiva erspart bleibt. Für Patienten, bei denen eine gegen CD20-gerichteten Therapie nur einen begrenzten Nutzen bietet, könnte dieser Ansatz möglicherweise zu verbesserten Ergebnissen führen.

Laufende klinische Studien

• Phase Ib/IIa-Studie: Felzartamab bei Patienten mit Anti-PLA2R-Antikörper-positiver Membranöser Nephropathie (aMN) - M-PLACE (MorphoSys)

Felzartamab befindet sich derzeit in einer offenen, multizentrischen klinischen Phase 1b/2a-Studie, um die Sicherheit und Wirksamkeit des therapeutischen Antikörpers bei MN zu untersuchen. Die klinische Studie wird an mehreren Standorten in Europa und den USA durchgeführt und die Patientenaufnahme läuft. Weitere Einzelheiten entnehmen Sie bitte der dieser Webseite.

Multiples Myelom (MM)

Beim Multiplen Myelom (MM) kommt es zu einer Ansammlung von Krebszellen im Knochenmark, wo sie gesunde, für die Hämatopoese verantwortliche Zellen verdrängen und unterdrücken. Darüber hinaus kommt es bei MM zu lytischen Knochenläsionen (abgerundete, ausgestanzte Knochenbereiche), diffuser Osteoporose, Knochenschmerzen und zur Produktion abnormaler Proteine, die sich im Urin ansammeln. Bei den meisten Patienten mit Multiplem Myelom tritt zum Zeitpunkt der Diagnose und während der Nachsorge auch Anämie auf. Die Anämie beim Multiplen Myelom ist multifaktoriell und tritt sekundär zu Knochenmarkersatz durch bösartige Plasmazellen, chronischen Entzündungen, relativem Erythropoetinmangel und Vitaminmangel auf.

Möglicher Wirkmechanismus von Felzartamab beim Multiplen Myelom

CD38 ist eines der am stärksten und gleichmäßigsten exprimierten Antigene auf der Oberfläche maligner Plasmazellen und ein etablierter diagnostischer Marker für MM. Die Bindung von Felzartamab an CD38 kann zu einer durch antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC) oder antikörperabhängigen zellulären Phagozytose (ADCP) vermittelten Abtötung von Krebszellen führen. 

Laufende klinische Studien

• Phase 1/2a-Studie: Felzartamab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom (MorphoSys)

• Phase 2-Studie: MOR202/TJ202 mit Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom (I-Mab)

• Phase 3-Studie: MOR202/TJ202 mit Lenalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom (I-Mab)

PHASE 1/2A-DOSISFINDUNGSSTUDIE BEI REZIDIVIERTEM/REFRAKTÄREM MULTIPLEM MYELOM (MORPHOSYS)

MOR202 befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung im Rahmen einer offenen, multizentrischen klinischen Phase 1/2a-Dosisfindungsstudie, die an mehreren Zentren in Deutschland und Österreich durchgeführt wird. Dabei wird die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von MOR202 allein sowie in Kombination mit den immunmodulatorischen Medikamenten (IMiDs) Pomalidomid bzw. Lenalidomid jeweils plus Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom untersucht. Die primären Endpunkte der Studie sind die Sicherheit, Verträglichkeit und empfohlene Dosierung von MOR202 allein und in Kombination mit IMiDs. Die sekundären Endpunkte sind die Pharmakokinetik und vorläufige Wirksamkeit auf Basis der Gesamtansprechrate, der Ansprechdauer, der Zeit bis zur Progression sowie dem progressionsfreien Überleben. Der Behandlungszeitraum ist abgeschlossen und der abschließende klinische Studienbericht ist in Vorbereitung.

PHASE 2-STUDIE ZUR BEWERTUNG DER WIRKSAMKEIT UND SICHERHEIT VON MOR202/TJ202 IN KOMBINATION MIT DEXAMETHASON BEI REZIDIVIERTEM/REFRAKTÄREM MULTIPLEM MYELOM (I-MAB)

Die multizentrische, einarmige Phase 2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von MOR202/TJ202 in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom wird von I-Mab Biopharma durchgeführt. In der Studie werden Patienten auf dem chinesischen Festland und Taiwan behandelt, die zuvor mindestens zwei andere Behandlungsansätze erhalten haben und von denen eine davon einen Proteasom-Inhibitor und einen Immunmodulator beinhalten muss. Alle Patienten erhalten in der Studie MOR202/TJ202 und Dexamethason (Dex). Der primäre Endpunkt der Studie ist die Gesamtansprechrate; sekundäre Endpunkte sind unter anderem die Ansprechdauer, die Zeit bis zur Progression und das progressionsfreie Überleben. Die Behandlung erfolgt kontinuierlich bis zum Auftreten von Unverträglichkeiten oder bis zur Progression. Die Studie ist als pivotale Studie konzipiert, die bei Erfolg zu einem Zulassungsantrag, einer sogenannten Biologics License Application (BLA) für die Region Greater China führen könnte.

PHASE 3-STUDIE ZUR BEWERTUNG DER WIRKSAMKEIT UND SICHERHEIT VON MOR202/TJ202 IN KOMBINATION MIT LENALIDOMID BEI REZIDIVIERTEM/REFRAKTÄREM MULTIPLEM MYELOM (I-MAB) 

Die randomisierte, offene, placebo-kontrollierte multizentrische Phase 3-Studie wird von I-Mab auf dem chinesischen Festland und Taiwan durchgeführt. Die Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von MOR202/TJ202 mit Lenalidomid (LEN) und Dexamethason (DEX) im Vergleich zur Kombination von LEN und DEX bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Multiplen Myelom, die zuvor mindestens eine andere Behandlung erhalten haben. Der primäre Endpunkt ist die Bewertung des progressionsfreien Überlebens (PFS), wobei die Wirksamkeit von MOR202/TJ202 in Kombination mit LEN/DEX im Vergleich zu LEN/DEX allein untersucht wird. Die Studie ist als pivotale Studie konzipiert, die bei Erfolg zu einem Zulassungsantrag, einer sogenannten Biologics License Application (BLA) für die Region Greater China führen könnte.