Felzartamab (MOR202)

Felzartamab ist ein gegen CD38 gerichteter vollständig humaner monoklonaler HuCAL-Antikörper, der sich in der klinischen Entwicklung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und des Multiplen Myeloms befindet.

 

 

Felzartamab (MOR202) ist ein gegen CD38 gerichteter humaner therapeutischer monoklonaler Antikörper, der auf der HuCAL-Antikörperbibliothek von MorphoSys basiert. Felzartamab befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung und wurde noch von keiner Zulassungsbehörde genehmigt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Felzartamab wird bei Patienten mit Glomerulonephritis untersucht, speziell in anti-PLA2R Antikörper positiver membranöser Nephropathie, einer Autoimmunerkrankung der Nieren. In der Zukunft könnte Felzartamab auch als Therapie gegen weitere Autoimmunkrankheiten untersucht werden.

Ende 2017 unterzeichneten MorphoSys und I-Mab Biopharma eine exklusive regionale Lizenzvereinbarung zur Entwicklung und Vermarktung von Felzartamab im Großraum China, insbesondere bei Patienten mit Multiplem Myelom. 

Therapiegebiete und möglicher Wirkmechanismus 
 

Glomerulonephritis ist eine Gruppe von Nierenerkrankungen, die eine Schädigung der Glomeruli, der Filtrationseinheiten der Nieren, verursachen und deren Fähigkeit beeinträchtigen, ihre wesentlichen Funktionen auszuüben. Glomerulonephritis ist eine häufige Ursache für vollständiges Nierenversagen (Simet al. 2019). Patienten mit vollständigem Nierenversagen sind auf lebenslange Dialyse bzw. eine Transplantation angewiesen. Eine Dialyse ist typischerweise dreimal in der Woche für vier Stunden pro Sitzung notwendig (National Kidney Foundation, 2020); sie birgt ein erhöhtes Infektionsrisiko (Wakasugi, 2012) und ist mit einer Sterblichkeit von 44% nach fünf Jahren verbunden (Nordio, 2012). Zudem werden Autoimmunerkrankungen zweifelsfrei als der vorherrschende pathogene Prozess betrachtet, der den meisten Formen der Glomerulonephritis zugrunde liegt (Couser, 2014). Das anhaltende Vorhandensein von Antikörpern kann das Wiederauftreten der Erkrankung nach einer Transplantation verursachen und so das Risiko einer Abstoßung des Transplantats erhöhen (Passerini,2019; Ponticelli, 2010). Obwohl einige Patienten kein vollständiges Nierenversagen entwickeln, haben sie dennoch ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche thrombotische Begleiterscheinungen, einschließlich tiefer Venenthrombose, Nierenvenenthrombose und Lungenembolie (Mirrakhimov, 2014).

Glomeruläre Erkrankungen sind darüber hinaus mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität verbunden, einschließlich körperlicher und geistiger Gesundheit, Müdigkeit, Schlafstörungen und Angstzuständen (Canetta,2019; Murphy,2020).

Membranöse Nephropathie 

Membranöse Nephropathie (MN) ist weltweit eine der Hauptursachen für das Nephrotische Syndrom bei Erwachsenen (Couser, 2017). Das Nephrotische Syndrom bezieht sich hauptsächlich auf das Vorhandensein von starker Proteinurie (Proteinverlust von mehr als 3,5 g/Tag), niedrigem Serumalbumin und ausgeprägten Ödemen (Couser 2017; Trujillo, 2019). Der natürliche Verlauf von MN ist unterschiedlich und unvorhersehbar. Obwohl bei 30-40% der Patienten eine Spontanremission eintreten kann, kommt es bei 30% der Patienten zu einer anhaltenden Proteinurie mit langfristigem Erhalt der Nierenfunktion und bei weiteren 30-50% der Patienten zu einem Nierenversagen innerhalb von 10-15 Jahren (Trujillo, 2019; Heaf, 1999, Troyanov, 2004). Selbst wenn Patienten mit Nephrotischem Syndrom kein Nierenversagen entwickeln, haben sie ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche thromboembolische und kardiovaskuläre Begleiterscheinungen und sind anfällig für Infektionen (Wagoner,1983; Heaf, 1999; Lee, 2016).

Die Inzidenz der Membranösen Nephropathie wird in den Vereinigten Staaten auf 1,2 pro 100.000 Einwohner geschätzt; jedes Jahr etwa werden 3.000 Erwachsene neu diagnostiziert (Mc Gorgan, 2011). Die primäre Form und Autoantikörper-vermittelte Membranöse Nephropathie machen etwa 80% aller Fälle aus, während 20% sekundär als Folge anderer Krankheiten auftreten. Das Alter bei Beginn der Erkrankung liegt typischerweise bei 50-60 Jahren (Couser, 2017).

Phospholipase-A2-Rezeptor (PLA2R) Antikörper positive MN macht bis zu 85% aller primären membranösen Nephropathien aus (Trujillo, 2019, Pozdizk, 2018, Couser 2017). PLA2R ist ein membranständiges Glykoprotein, das in Epithelzellen der Glomeruli exprimiert wird. Bei PLA2R Antikörper positiver MN reagiert das Immunsystem der Patienten gegen PLA2R, indem es spezifische Autoantikörper bildet. Die durch die Bindung dieser Autoantikörper an PLA2R gebildeten Immunkomplexe induzieren eine Entzündung, die zu einer Verdickung der glomerulären Membran führt und bei 80% der MN-Patienten ein Nephrotisches Syndrom verursacht (Couser 2017; Trujillo, 2019; Pozdizk, 2018) (Abbildung 1).

Derzeit gibt es keine zugelassene Standardtherapie für Membranöse Nephropathie. Die KDIGO-Leitlinien – eine globale gemeinnützige Organisation, die evidenzbasierte Leitlinien für die klinische Praxis zur Behandlung von Nierenerkrankungen entwickelt und umsetzt – empfehlen die Verwendung von Kriterien wie Anti-PLA2R-Antikörpertiter und Proteinurie, um Patienten nach Risiko zu gruppieren und den Behandlungsablauf festzulegen. Das derzeitige Behandlungsschema umfasst im Wesentlichen verschiedene nicht-immunsuppressive Medikamente (z. B. ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker, Statine und Diuretika), konventionelle immunsuppressive Medikamente (z. B. Cyclophosphamid in Kombination mit Steroiden, Calcineurin-Hemmer, Mycophenolat-Mofetil) und den Off-Label-Einsatz von B-Zell reduzierenden, depletierenden oder gerichteten Wirkstoffen (z. B. Anti-CD20-Antikörper) (KDIGO 2020; Ronco, 2021).

 

Abbildung 1: Krankheitsentstehung bei Anti-PLA2R-Antikörper-positiver membranöser Nephropathie

Abbildung 1: Krankheitsentstehung bei Anti-PLA2R-Antikörper-positiver membranöser Nephropathie

Rolle der Plasmazellen und möglicher Wirkmechanismus von Felzartamab bei Anti-PLA2R-Antikörper-positiver MN

B-Zellen sorgen für Immunität und spielen eine Schlüsselrolle bei Autoimmunerkrankungen, da sie sich in Antikörper-ausschüttenden Plasmazellen entwickeln. Diese Entwicklung ist mit einer Veränderung der Zellmarker verbunden. In früheren B-Zell-Stadien wird der CD20-Marker auf der Zelloberfläche exprimiert, während das CD38-Molekül auf weiterentwickelten B-Zellen, den sogenannten Plasmablasten, sowie kurz- bzw. langlebigen Plasmazellen stark exprimiert wird. CD38-positive Plasmazellen sind die Hauptquelle für Autoantikörper bei Autoimmunerkrankungen, da sie quantitativ mehr Autoantikörper produzieren als CD20-positive B-Zellen (Bayles, 2014; Jackson, 2015, Halliley, 2016).

Abbildung 2: B-Zell-Differenzierung und Antikörperproduktion bei Autoimmunerkrankungen

Abbildung 2: B-Zell-Differenzierung und Antikörperproduktion bei Autoimmunerkrankungen

Felzartamab bindet spezifisch an das Zelloberflächen-Antigen CD38. Die Bindung von Felzartamab an CD38-positive Plasmazellen führt zur Zerstörung solcher Zellen über zwei Wirkmechanismen: i) Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), bei der die Plasmazellen von Natürlichen Killerzellen (NK) lysiert werden, und ii) Antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose (ADCP), bei der die Makrophagen die Plasmazellen beseitigen (Endell, 2012; Boxhammer, 2015; Raab, 2020). Da die Zerstörung der antikörperproduzierenden Zellen zu einer Verringerung der Antikörpertiter führen sollte, könnte die Behandlung mit Felzartamab bei Autoimmunerkrankungen aufgrund des kausalen Zusammenhangs zwischen Autoantikörpern und der Erkrankung möglicherweise einen Nutzen bieten (Abbildung 2).

Abbildung 3: Möglicher Wirkmechanismus von Felzartamab (MOR202) zur Zerstörung von Antikörper-produzierenden Plasmazellen

Bei Membranöser Nephropathie produzieren langlebige Plasmazellen krankheitsverursachende Antikörper und tragen so zur funktionellen Schädigung der Glomeruli bei (Rodrigues, 2017; Ruggenenti, 2015). Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen dem klinischen Krankheitsverlauf und dem pathogenen PLA2R-Autoantikörpertiter beschrieben. Patienten mit einem höheren Anti-PLA2R-Autoantikörpertiter haben einen schwereren Krankheitsverlauf und benötigen eine längere Zeit bis zum Abklingen der Erkrankung (Pozdzik,2018; van de Logt,2019). Hohe Titer und anhaltende oder wiederkehrende Positivität für Anti-PLA2R-Antikörpertiter während einer Therapie sind Anzeichen für das Fortschreiten der Erkrankung (Bomback, 2018; Ruggenenti, 2015). Umgekehrt ist eine Reduktion des Anti-PLA2R-Autoantikörperspiegels ein Anzeichen für die wahrscheinliche Abklingen der Proteinurie (Dahan,2017; Ruggenenti, 2015). Sie geht einer Verringerung der Proteinurie und einem Anstieg des Serumalbumins voraus (Beck, 2011; Ruggenenti, 2015). Patienten mit hohen Autoantikörpertitern werden mit Anti-CD20-Antikörpern behandelt (Ruggenenti, 2015; Fervenza et al., 2019). Anti-CD20-Therapieansätze zielen jedoch nur auf die weniger Autoantikörper produzierenden aktivierten B-Zellen ab, und lassen die langlebigen C20-negative/CD38-positive Plasmazellen unberührt, was zu einer anhaltenden Autoimmunerkrankung führt. Infolgedessen sprechen bis zu 40% der Patienten nicht auf Anti-CD20-Therapien an (Bomback, 2018, Couser 2017). 

In diesem Zusammenhang könnte eine durch Felzartamab-induzierte Zerstörung der Hauptquelle der pathogenen Antikörper, d.h. der Plasmazellen, möglicherweise eine neue Therapieoption darstellen, bei der Patienten eine erhebliche Toxizität durch konventionelle Immunsuppressiva erspart bleibt. Für Patienten, bei denen eine gegen CD20-gerichteten Therapie nur einen begrenzten Nutzen bietet, könnte dieser Ansatz möglicherweise zu verbesserten Ergebnissen führen.

Laufende klinische Studien in Membranöser Nephropathie

  • Phase Ib/IIa-Studie: Felzartamab bei Patienten mit Anti-PLA2R-Antikörper-positiver Membranöser Nephropathie (aMN) - M-PLACE (MorphoSys)

Felzartamab befindet sich derzeit in einer offenen, multizentrischen klinischen Phase 1b/2a-Studie, um die Sicherheit und Wirksamkeit des therapeutischen Antikörpers bei MN zu untersuchen. Die klinische Studie wird an mehreren Standorten in Europa, den USA und im asiatisch-pazifischen Raum (APAC) durchgeführt und die Patientenaufnahme läuft. Weitere Einzelheiten finden Sie auf folgender Webseite:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04145440?term=MOR202&draw=2&rank=1.

  • Phase 2a-Studie: Felzartamab bei Patienten mit Anti-PLA2R-Antikörper-positiver Membranöser Nephropathie (aMN) – NewPLACE-Studie (MorphoSys)

Felzartamab befindet sich derzeit zudem in einer offenen, zweiarmigen, multizentrischen klinischen Phase 2a-Studie, in der die Pharmakodynamik/Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit des therapeutischen Antikörpers bei MN untersucht wird. Die klinische Studie wird an mehreren Standorten in Europa und der Region APAC durchgeführt und die Patientenaufnahme läuft. Weitere Einzelheiten finden Sie auf folgender Webseite:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04733040?term=NewPlace&draw=2&rank=1

Multiples Myelom (MM)

Das Multiple Myelom (MM) ist eine Blutkrebsart, die in Plasmazellen entsteht. Die malignen Zellen reichern sich im Knochenmark an, wo sie gesunde, für die Hämatopoese verantwortliche Zellen verdrängen und unterdrücken (Kyle, 2009; Rawstron, 1998). Darüber hinaus kommt es beim Multiplen Myelom zu lytischen Knochenläsionen (abgerundete, ausgestanzte Knochenbereiche), diffuser Osteoporose, Knochenschmerzen und zur Produktion abnormaler Proteine, die sich im Urin ansammeln (Dispenzieri, 2005; Kyle, 2003). Bei den meisten Patienten mit Multiplem Myelom tritt zum Zeitpunkt der Diagnose und während der Nachsorge auch Anämie auf. Die Anämie beim Multiplen Myelom ist multifaktoriell und tritt sekundär zu Knochenmarkersatz durch bösartige Plasmazellen, chronischen Entzündungen, relativem Erythropoetinmangel und Vitaminmangel auf (Baz, 2004; Bouchnita, 2016).

Möglicher Wirkmechanismus von Felzartamab beim Multiplen Myelom

CD38 ist eines der am stärksten und gleichmäßigsten exprimierten Antigene auf der Oberfläche maligner Plasmazellen und ein etablierter diagnostischer Marker für das Multiple Myelom (Jeong, 2012; Flores-Montero, 2016). Die Bindung von Felzartamab an CD38 kann zu einer durch antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC) oder antikörperabhängigen zellulären Phagozytose (ADCP) vermittelten Abtötung von Krebszellen führen (Raab, 2020). 

Abbildung 4: Möglicher Wirkmechanismus von Felzartamab beim Multiplen Myelom

Abbildung 4: Möglicher Wirkmechanismus von Felzartamab beim Multiplen Myelom

Laufende klinische Studien bei Multiplem Myelom

Phase 1/2a-Studie: Felzartamab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom (MorphoSys)

MOR202 wurde in einer offenen, multizentrischen klinischen Phase 1/2a-Dosisfindungsstudie untersucht, die an mehreren Zentren in Deutschland und Österreich durchgeführt wurde. Dabei wurde die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von MOR202 allein sowie in Kombination mit den immunmodulatorischen Medikamenten (IMiDs) Pomalidomid bzw. Lenalidomid jeweils plus Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom untersucht. Die primären Endpunkte der Studie sind die Sicherheit, Verträglichkeit und empfohlene Dosierung von MOR202 allein und in Kombination mit IMiDs. Die sekundären Endpunkte sind die Pharmakokinetik und vorläufige Wirksamkeit auf Basis der Gesamtansprechrate, der Ansprechdauer, der Zeit bis zur Progression sowie dem progressionsfreien Überleben. Der abschließende klinische Studienbericht wurde eingereicht.

Phase 2-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von MOR202/TJ202 in Kombination mit Dexamethason bei rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (I-Mab)

Die multizentrische, einarmige Phase 2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von MOR202/TJ202 in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom wird von I-Mab Biopharma durchgeführt. In die Studie werden Patienten auf dem chinesischen Festland und Taiwan aufgenommen, die zuvor mindestens zwei andere Behandlungsansätze erhalten haben und von denen eine davon einen Proteasom-Inhibitor und einen Immunmodulator beinhalten muss. Alle Patienten erhalten in der Studie MOR202/TJ202 und Dexamethason (Dex). Der primäre Endpunkt der Studie ist die Gesamtansprechrate; sekundäre Endpunkte sind unter anderem die Ansprechdauer, die Zeit bis zur Progression und das progressionsfreie Überleben. Die Behandlung erfolgt bis zum Auftreten von Unverträglichkeiten oder bis zur Progression der Erkrankung. Die Studie ist als zulassungsrelevante Studie konzipiert, die bei Erfolg zu einem Zulassungsantrag, einer sogenannten Biologics License Application (BLA), für den Großraum China führen könnte.

 

Phase 3-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von MOR202/TJ202 in Kombination mit Lenalidomid bei rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (I-Mab)

Die randomisierte, offene, Placebo-kontrollierte multizentrische Phase 3-Studie wird von I-Mab auf dem chinesischen Festland und Taiwan durchgeführt. Die Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von MOR202/TJ202 mit Lenalidomid (LEN) und Dexamethason (DEX) im Vergleich zur Kombination von LEN und DEX bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom, die zuvor mindestens eine andere Behandlung erhalten haben. Der primäre Endpunkt ist die Bewertung des progressionsfreien Überlebens (PFS), wobei die Wirksamkeit von MOR202/TJ202 in Kombination mit LEN/DEX im Vergleich zu LEN/DEX allein untersucht wird. Die Studie ist als zulassungsrelevante Studie konzipiert, die bei Erfolg zu einem Zulassungsantrag, einer sogenannten Biologics License Application (BLA), für den Großraum China führen könnte.

 

Quellen

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