HuCAL^®

MorphoSys HuCAL^® (Human Combinatorial Antibody Library) Technologie ist ein einzigartiges und innovatives Konzept für die Generierung von hochspezifischen und vollständig humanen Antikörpern.
Die HuCAL-Bibliothek ist eine Sammlung von mehreren Milliarden unterschiedlicher, vollständig menschlicher Antikörper, die es ermöglichen, Antikörper schnell mit hoher Affinität und Spezifität zu selektieren. Die rekombinante Antikörpertechnologie von HuCAL^® erlaubt die Herstellung von therapeutischen und diagnostischen Antikörpern einschließlich solcher, die an schwierig zu adressierende Antigene binden.
Die HuCAL^®-Antikörper von MorphoSys werden in Bakterien erzeugt, wobei die Technologie die in-vitro-Selektion zur Isolierung von Antikörpern mit den gewünschten Eigenschaften erlaubt. HuCAL^® wird mit Hilfe der de-novo-Gensynthese hergestellt; die große Bibliothek wird mit einer Phagen-Display genannten Technik durchsucht, um den passenden Antikörper mit hoher Affinität zu dem untersuchten Antigen zu identifizieren.

Die strukturelle Vielfalt des Repertoires menschlicher Antikörper setzt sich zu 95% aus Genen der variablen Regionen (CDR) von sieben schweren Ketten und sieben leichten Ketten zusammen. Die Kombination dieser Gene führt zu 49 Gerüsten in der HuCAL^®-Hauptbibliothek mit mehreren Milliarden unterschiedlicher, vollständig menschlicher Antikörper.
Die Antikörper können mithilfe der firmeneigenen TRIM-Technologie von MorphoSys weiter angepasst werden, da diese die gezielte Diversifizierung von CDRs ermöglicht. Für die chemische Synthese der CDR-Sequenzen werden vorgefertigte Trinukleotide verwendet, wodurch die vollständige Kontrolle über die Zusammensetzung der Aminosäuren gewährleistet wird, Stop-Codons jedoch vermieden werden. TRIM erlaubt das Synthetisieren jeder denkbaren Kombination von Aminosäuren auf jeder einzelnen Position der variablen Region in einem Verhältnis, das genau dem beim Menschen vorgefundenen Verhältnis entspricht. Als Folge sind diese CDR-Bibliotheken von deutlich höherer Qualität als diejenigen, die mit herkömmlichen Verfahren entwickelt wurden.

Ylanthia^®

ist die bisher größte Antikörper-Bibliothek der Branche, die ein einzigartiges Konzept für die in-vitro-Herstellung von hochspezifischen und vollständig menschlichen Antikörpern anwendet.

Ylanthia^® geht einen Schritt weiter als alle derzeitigen Antikörpertechnologien. Die derzeit existierenden Technologien erschweren die erfolgreiche Entwicklung von therapeutischen Antikörpern in zweierlei Hinsicht. Zum einen scheitern viele Antikörperprogramme in der späteren Entwicklung aufgrund mangelhafter biophysikalischer Eigenschaften, durch die der Wirkstoff als „nicht entwickelbar“ eingestuft wird. Wenn ein Antikörper nicht in größerem Maßstab hergestellt werden kann oder sonstige Eigenschaften seine Handhabung negativ beeinflussen, sinken die Chancen einer erfolgreichen Kommerzialisierung. Zum anderen scheitern frühere Technologiegenerationen daran, Antikörper gegen alle möglichen Ansatzpunkte (Epitope) krankheitsrelevanter Zielmoleküle zu liefern. Dies kann dazu führen, dass höchst vielversprechende Zielmoleküle zu Unrecht verworfen werden. Ein Mangel an struktureller Vielfalt, also an Diversität, bei der Generierung der Antikörper bedingt, dass nicht alle Möglichkeiten an ein aussichtsreiches Zielmolekül zu binden, ausgeschöpft werden und dessen Rolle im Krankheitsverlauf verkannt und mitunter unterschätzt wird. Die Ylanthia^®-Technologie wurde spezifisch darauf zugeschnitten, diese Hürden zu beseitigen.

Die Antikörperbibliothek verfügt aufgrund ihres strukturellen Umfangs und ihrer Vielfalt über alle notwendigen Voraussetzungen, um Antikörper gegen alle möglichen Strukturen krankheitsrelevanter Zielmoleküle auszuwählen. Wenn es gelingt, alle Möglichkeiten zur Bindung vielversprechender Zielmoleküle auszuschöpfen, kann dies zu einzigartigen Produktmöglichkeiten und Wirkstoffkandidaten führen, die an den entscheidenden Stellen in einem Krankheitsprozess eingreifen können. 

Wegweisend bei der Konstruktion und dem Entwurf der Bibliothek war das Ziel, die höchstmögliche Qualität zu erreichen. Zu den Eigenschaften, die Ylanthia^® von anderen Technologien abheben, zählen:

• Größe und Kombination der Antikörpergene: Ylanthia^® ist die derzeit größte, bekannte Antikörper-Bibliothek im Fab-Format mit mehr als 100 Milliarden unterschiedlichen, vollständig humanen Antikörpern. Ylanthia^® basiert dabei auf 36 vorab ausgewählten, natürlich vorkommenden Kombinationen der Gene für die schwere und leichte Proteinkette eines Antikörpers, wodurch eine bislang unerreichte strukturelle Vielfalt erreicht wird. Große Sorgfalt floss ferner in die Konstruktion der Antigenbindungsstellen. Die Diversität der Bibliothek soll es ermöglichen, Antikörper gegen bislang unerreichte Zielmoleküle zu liefern und eine einzigartige Abdeckung aller möglichen Ansatzstellen zu erzielen.
• Biophysikalische Eigenschaften: Die verwendeten Antikörpergene wurden vorselektiert nach den Kriterien Expressionsrate, Stabilität und Aggregationsverhalten. Ein Fokus auf höhere Stabilität und Stresstoleranz wird die Haltbarkeit der resultierenden Antikörper-Produkte verbessern und deren Lagerung vereinfachen sowie zu einer größeren Stabilität im Serum von Patienten führen. Dies könnte die Produktion und Verabreichung der Wirkstoffe kosteneffizienter gestalten. Eine höhere Löslichkeit der Antikörper soll Verabreichungsformen wie etwa die subkutane Verabreichung ermöglichen, die für Patienten bequemer angewendet werden können.
• Optimierung: Im Bedarfsfall können Antikörper aus der Ylanthia^®-Bibliothek mit Hilfe der firmeneigenen Slonomics^®-Technologie von MorphoSys weiter optimiert werden. MorphoSys ist seit der Akquisition der Sloning BioTechnology GmbH in 2010 alleiniger Anbieter der Slonomics^®-Technologie. Ylanthia^® unterscheidet sich damit in einem zentralen Aspekt von der HuCAL^®-Technologie, die auf einem modularen Design der Antikörpergene mit vordefinierten Genkassetten aufbaute. Slonomics^® ermöglicht die Optimierung von Ylanthia^®-basierten Antikörpern mit bislang unerreichter Geschwindigkeit und Flexibilität.

Slonomics^®

ist eine proprietäre, vollautomatische Gentechnikplattform, die Sets von doppelsträngigen DNA-Triolen zur kontrollierten Herstellung von sehr unterschiedlichen kombinatorischen Genbibliotheken verwendet.

Die herausragenden kombinatorischen Bibliotheken von Sloning ermöglichen es Forschern, die Erfolgsquote ihres Screenings für neue und optimierte therapeutische Antikörper, Proteine oder industrielle Enzyme zu steigern.

Angewendet für Antikörper wird aus Slonomics^® arYla^® - eine Plattform mit hochwertigen, verhältnisgesteuerten, kombinatorischen Bibliotheken zur Optimierung von Antikörpern hinsichtlich ihrer funktionellen, exprimierenden oder biophysikalischen Eigenschaften.